L’Atrofia Muscolare Spinale (SMA) è una malattia neuromuscolare dei bambini, caratterizzata da progressiva atrofia dei muscoli a causa della mancanza di una proteina fondamentale per la sopravvivenza dei motoneuroni (SMN), le cellule responsabili dell’innervazione dei muscoli. Oggi sappiamo però che si tratti di una malattia più complessa e che la carenza di SMN possa colpire altre strutture del sistema nervoso, oltre che altri organi del nostro corpo. Per esempio, la corteccia cerebrale e i motoneuroni che lì risiedono presentano numerose alterazioni nella SMA, come già descritto in precedenti lavori del gruppo NICO di Sviluppo e patologia del cervello guidato dal prof. Alessandro Vercelli (D’Errico et al., PloSOne 2013; Rasà et al., Sci Rep, 2025).
La progressione della SMA altera i segnali inibitori indebolendo la stabilità delle connessioni corticali motorie
Tuttavia, i meccanismi alla base di questo coinvolgimento e quale possa essere il ruolo di SMN non sono ancora del tutto chiari. Dal punto di vista fisiologico, sappiamo che i circuiti cerebrali – per garantire movimenti fluidi e coordinati – devono bilanciare numerosi segnali mediati da neurotrasmettitori, in un preciso equilibrio tra eccitazione e inibizione. Il GABA (acido gamma amminobutirrico), principale neurotrasmettitore inibitorio del cervello, svolge un ruolo centrale in questo equilibrio.
In un nostro recente studio, pubblicato su Cell Death and Disease (rivista del Portfolio Nature) e firmato come prima autrice dalla dott.ssa Giovanna Menduti, abbiamo innanzi tutto osservato – in un modello murino di SMA – che con la progressione della malattia i segnali inibitori che arrivano alla corteccia motoria risultano alterati. La produzione di GABA diminuisce, le connessioni inibitorie si riducono e la stabilità delle connessioni corticali motorie si indebolisce.
da sinistra: la dr.ssa Giovanna Menduti, prima firma dello studio, il direttore del NICO, il prof. Alessandro Vercelli e la prof.ssa Marina Boido.
La carenza di SMN compromette anche il delicato dialogo tra neuroni e astrociti
Abbiamo inoltre identificato un ruolo importante della proteina SMN nel coordinare la comunicazione tra neuroni e astrociti, cellule di supporto che svolgono un ruolo fondamentale nel mantenere l’equilibrio chimico del cervello. Quando i livelli di SMN sono ridotti, gli astrociti non riescono a regolare correttamente il GABA, compromettendo questo delicato dialogo cellulare. Il ripristino dei livelli di SMN ha permesso di migliorare parzialmente queste alterazioni nei modelli sperimentali.
Nel complesso, questi risultati chiariscono come la riduzione di SMN influenzi anche i circuiti motori a livello corticale, impattando sulla neurotrasmissione inibitoria, e forniscono indicazioni utili per perfezionare le strategie terapeutiche a disposizione.
Lo studio, coordinato dalla prof.ssa Marina Boido e dal prof. Alessandro Vercelli, è stato possibile grazie al sostegno di Associazione Girotondo ONLUS e SMArathon ONLUS.
Cell Death and Disease, Febbraio 2026
Changes in the cortical GABAergic inhibitory system in a Spinal Muscular Atrophy mouse model
Menduti G, Ferrini F, Caretto A, Hassan A, di Vito R, Beltrando G, Marnetto D, Usiello A, Di Cunto F, Boido M, Vercelli A. (2026)
Schema che illustra come la segnalazione inibitoria risulti alterata nella corteccia motoria di topi SMA rispetto ai controlli sani.
Nella SMA, i bassi livelli di SMN compromettono la produzione e l’utilizzo del GABA, il principale neurotrasmettitore inibitorio del cervello. La ridotta disponibilità di precursori metabolici forniti dagli astrociti ai neuroni porta a una diminuzione della sintesi di GABA. Di conseguenza, la comunicazione inibitoria tra le cellule nervose si indebolisce. Le connessioni inibitorie si riducono e gli interneuroni positivi per la parvalbumina (PV+), cellule specializzate nel mantenere l’equilibrio delle reti neuronali, mostrano alterazioni strutturali e funzionali. Allo stesso tempo, gli astrociti non regolano correttamente il metabolismo del GABA, contribuendo ulteriormente a questo squilibrio. Nel complesso, queste alterazioni riducono il controllo inibitorio nei circuiti motori corticali.
