La nostra ricerca si focalizza sullo studio di modelli preclinici di sindromi del neurosviluppo caratterizzate da epilessia e/o deficit cognitivi e comportamentali, che sono attualmente prive di una terapia approvata.
Inoltre, studiamo l’impatto delle condizioni sia fisiologiche che ambientali, come l’assetto ormonale e gli stimoli stressogeni esterni, sul fenotipo, in particolare sul comportamento. L’obiettivo è comprendere meglio l’interazione tra fattori di rischio genetici e ambiente nella patogenesi, sintomatologia e nella risposta ai trattamenti, oltre che trovare nuovi marcatori e bersagli per l’identificazione di strategie terapeutiche efficaci.
Il nostro più attuale filone si concentra sulla caratterizzazione e fenotipizzazione di modelli di sindromi del neurosviluppo, come quello portante la mutazione GluN2A(N615S), che presenta un’elevata sensibilità alle crisi epilettiche, deficit cognitivi e comportamenti simil-autistici, riassumendo fedelmente quanto accade in pazienti portatori di mutazioni simili e affetti da sindromi rare attualmente prive di trattamenti efficaci (Bertocchi et al., 2021; 2023).
In particolare, il nostro recente lavoro ha dimostrato l’elevato valore predittivo del nostro modello, in quanto il farmaco che abbiamo testato con successo su di esso è attualmente in uso in una sperimentazione clinica in corso in diversi centri europei e sta ottenendo buoni risultati (Bertocchi et al., 2024).
Un secondo modello di cui disponiamo è quello della sindrome dell’X Fragile, che è la principale causa monogenetica di autismo. L’obiettivo del nostro studio (fra i Progetti di ricerca di rilevante interesse nazionale 2023-25), è identificare aree cerebrali specifiche e corrispondenti finestre temporali di intervento che potrebbero essere terapeuticamente rilevanti per i nuovi candidati farmacologici.
Le nostre ricerche negli anni
Una delle principali linee di ricerca del nostro laboratorio è stata lo studio del ruolo del recettore Y1 (Y1R) per il neuropeptide Y (NPY) nel sistema limbico.
Ciò ha contribuito alla pubblicazione di un lavoro fondamentale che ha chiarito l’importanza del segnale NPY-Y1R nei meccanismi di cura materna per il controllo del metabolismo e del comportamento emotivo (Bertocchi et al., 2011).
Abbiamo poi fornito per la prima volta prove sperimentali che i principali recettori Y1 co-espressi con Y5R sono coinvolti nella conservazione della memoria spaziale (Longo et al., 2014) e sono necessari per la flessibilità comportamentale regolando l’attività della corteccia orbitofrontale e il tono serotoninergico (Longo et al., 2018).
Più di recente abbiamo dimostrato differenze fra i sessi negli effetti dell’inattivazione del gene Npy1r nel sistema limbico e abbiamo suggerito l’esistenza di un relè estrogeno-dipendente necessario per garantire il mantenimento dell’omeostasi, mediato dal recettore Y1R ipotalamico (Bertocchi et al., 2020; Eva et al., 2020).
Inoltre, abbiamo contribuito a evidenziare un legame funzionale sconosciuto tra la trasmissione del recettore NPY-Y1R e le reti perineuronali, dei regolatori della plasticità della matrice extracellulare, che potrebbe svolgere un ruolo nel controllo dell’eccitabilità dell’ippocampo dorsale e delle funzioni cognitive correlate (Bertocchi et al., 2021). Infine, abbiamo dimostrato che gli ormoni gonadici femminili e il sistema ipotalamico NPY-Y1R interagiscono funzionalmente nella regolazione della neuroinfiammazione (Oberto et al., 2022).
Una linea di ricerca parallela si concentra sul ruolo dei recettori del glutammato nella plasticità sinaptica e nelle funzioni cognitive, grazie a collaborazioni a livello internazionale.
Il nostro laboratorio ha partecipato attivamente alla validazione di strumenti genetici basati su virus adeno-associati ricombinanti (rAAV) per il controllo inducibile dell’espressione genica e lo studio dei circuiti della memoria. Utilizzando questi strumenti genetici avanzati, siamo stati in grado di fornire nuove informazioni sulla memoria associativa nella corteccia motoria (Hasan et al., 2013) e sul ruolo del sistema ipotalamico dell’ossitocina nell’estinzione della memoria e nella trasmissione glutamatergica (Hasan et al., 2019).
Il nostro contributo è stato infine decisivo nel rivelare che i ricordi si formano attraverso un meccanismo di consolidamento che richiede la segnalazione del recettore NMDA pre- e postsinaptica per la stampa sequenziale dell’engramma della memoria da una regione cerebrale all’altra (Bertocchi et al., 2023).
Abbiamo poi chiarito il ruolo del giro dentato nel recupero e nell’immagazzinamento dei ricordi (Carretero-Guillén et al., 2024) e contribuito a decifrare il ruolo delle diverse subunità dei recettori AMPA nella memoria spaziale (Eltokhi et al., iScience 2023).
