28 febbraio
RARE DISEASE DAY

È dimostrato da tempo come la SMA – oltre a colpire i motoneuroni inferiori responsabili dell’innervazione dei muscoli – alteri in modo significativo anche i neuroni superiori presenti nella corteccia cerebrale. Le nostre ricercatrici del gruppo guidato dal prof. Vercelli hanno quindi utilizzato per la prima volta i neuroni corticali come affidabile modello sperimentale in vitro, valutando l’efficacia di nuovi composti che rallentino la progressione dell’atrofia muscolare.
I risultati dello studio – pubblicati su Scientific Reports – forniscono preziose indicazioni sugli effetti neuro protettivi nella SMA della 10H-fenotiazina, una molecola già testata e nota per il trattamento delle malattie di Parkinson e di Alzheimer.

Questi risultati sono resi possibili grazie al sostegno di Fondazione Telethon, di AFM-Telethon, del Ministero dell’Università e della Ricerca e delle fondazioni Girotondo ONLUS e SMArathon ONLUS, nell’ambito di finanziamenti assegnati nel corso degli anni al prof. Alessandro Vercelli e alla prof.ssa Marina Boido.

Atrofia muscolare spinale: le alterazioni non colpiscono solo a livello del midollo spinale

L’atrofia muscolare spinale (SMA) è una malattia neuromuscolare pediatrica rara, causata dalla mutazione del gene SMN1, responsabile della produzione della proteina della “sopravvivenza dei motoneuroni” (SMN). Fino a pochi anni fa, si riteneva che la mancanza di questa proteina colpisse solo i motoneuroni inferiori, le cellule nervose presenti nel tronco encefalico e nel midollo spinale responsabili dell’innervazione dei muscoli, provocandone la progressiva atrofia.
Oggi sappiamo invece che la malattia può interessare anche altre strutture del sistema nervoso. Già nel 2013 il nostro gruppo di Sviluppo e patologia del cervello  guidato dal prof. Alessandro Vercelli – in collaborazione con i colleghi dell’Istituto Neurologico C. Besta di Milano – ha infatti dimostrato che anche la corteccia cerebrale, e in particolare i motoneuroni superiori che vi risiedono, presenta alterazioni nella SMA [Selective Vulnerability of Spinal and Cortical Motor Neuron Subpopulations in delta7 SMA Mice – Plos One, 2013]

Identificare nuovi trattamenti per la SMA

Partendo da queste evidenze, abbiamo approfondito questi studi utilizzando per la prima volta neuroni corticali primari derivati ​​da modelli murini di SMA come affidabile modello sperimentale in vitro per valutare l’efficacia di nuovi composti. Benché a oggi i pazienti abbiano a disposizione tre farmaci per rallentare la progressione della malattia, è ancora fondamentale individuare ulteriori strategie terapeutiche, soprattutto per superare i limiti legati alla tempistica del trattamento e alla diversa gravità clinica.

In questo contesto, il riposizionamento dei farmaci rappresenta una strategia promettente per identificare nuovi trattamenti, riproponendo farmaci già approvati da FDA/EMA per altre patologie che – anche in combinazione con quelli disponibili – potrebbero ulteriormente ritardare la neurodegenerazione e migliorare i sintomi.

Neuroni corticali murini SMA: un utile modello in vitro per studiare meccanismi patologici e testare nuovi composti

Il nostro studio – pubblicato di recente su Scientific Reports (rivista del portfolio Nature) – e firmato come prime autrici dalla dott.ssa Daniela Rasà e dalla prof.ssa Serena Stanga, dimostra innanzi tutto che in vitro i neuroni corticali SMA hanno una vitalità significativamente ridotta e una morfologia alterata rispetto ai neuroni sani. Queste alterazioni migliorano dopo il trattamento con composti noti (acido valproico, 4-amminopiridina e N-acetilcisteina), già testati in ambito preclinico e clinico per la SMA, confermando l’affidabilità del nostro modello sperimentale.

Per la prima volta in ambito SMA, abbiamo inoltre studiato l’efficacia della 10H-fenotiazina (10H-PTZ), nota per esercitare neuroprotezione e agire su meccanismi alterati in modo simile anche nella malattia di Parkinson e di Alzheimer. La somministrazione della 10H-PTZ ai neuroni corticali SMA ha indotto significativi effetti protettivi, migliorando sia la sopravvivenza che la morfologia neuronale.

Questi effetti promettenti sono stati confermati in vivo in un modello di SMA nel nematode Caenorhabditis elegans, grazie alla collaborazione con il gruppo guidato dal dr. Elia Di Schiavi dell’Istituto di Bioscienze e Biorisorse (CNR, Napoli).

   Nel complesso, il nostro studio dimostra che questo nuovo modello sperimentale è uno strumento valido per comprendere meglio i meccanismi della SMA che coinvolgono i motoneuroni superiori e per testare nuovi composti a livello preliminare. Inoltre, i nostri risultati forniscono preziose informazioni – sia in vitro che in vivo – sul potenziale del riposizionamento della 10H-PTZ per la SMA.

I risultati di questo lavoro sono resi possibili grazie al sostegno di Fondazione Telethon, di AFM-Telethon, del Ministero dell’Università e della Ricerca (bandi PRIN) e delle fondazioni Girotondo ONLUS e SMArathon ONLUS, nell’ambito di finanziamenti assegnati nel corso degli anni al prof. Alessandro Vercelli e alla prof.ssa Marina Boido.

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Scientific Reports, December 2025
10H-phenothiazine exerts beneficial effects in spinal muscular atrophy in vitro and in vivo models.

Rasà DM*, Stanga S*, Santonicola P, Mazzarella N, Camera A, Matino I, Zampi G, Boido M, Di Schiavi E, Vercelli A.

Vitalità cellulare e analisi morfologica dopo trattamento con 10H-PTZ.
(A) Neuroni corticali primari SMA sono stati trattati con diverse concentrazioni del composto: la vitalità cellulare è stata valutata dopo 48 ore e confrontata con quella dei neuroni SMA trattati con il veicolo.
(B, F) Neuroni corticali primari SMA sono stati trattati e marcati con l’anticorpo anti-SMI31 (verde).
(C–E, G–I) Parametri morfologici delle cellule SMA trattate misurati utilizzando i software Neurolucida e NeuroExplorer.