PROGETTI

Accumulo di β-amiloide: ruolo dell’enzima Ubiquitin C-terminal hydrolase L1 (Uch-L1)
2015 | Grant Fondazione Veronesi - Michela Guglielmotto

La malattia di Alzheimer (AD) è la più comune patologia legata all’invecchiamento ed è caratterizzata dall’accumulo di una proteina, chiamata β-amiloide (Aβ), in ammassi extracellulari: le placche senili. La produzione e il rilascio di questa proteina sono causati da un alterato funzionamento di tre enzimi α, β e γ-secretasi; in particolare la β-secretasi (BACE1), insieme alla γ-secretasi, è direttamente responsabile dell’accumulo di Aβ.
Gran parte dei casi di AD possono essere considerati forme miste in cui piccole aree di ipossia cerebrale possono dare avvio a meccanismi patologici che inducono la deposizione di β amiloide. Recentemente, abbiamo osservato che la β amiloide inibisce l’attività dell’enzima Ubiquitin C-terminal hydrolase L1 (Uch-L1) e che questo evento è associato ad una iper-regolazione di BACE1. Uch-L1 gioca un ruolo cruciale nella rimozione di proteine prodotte in quantità eccessive o mal aggregate ed il suo calo è stato osservato sia nel danno ischemico che nell’AD.

Indagheremo gli effetti del danno ipossico/ischemico e dei peptidi di Aβ sull’attività di Uch-L1, enzima responsabile della rimozione di proteine sia in condizioni fisiologiche sia neuropatologiche. La conoscenza dei meccanismi alla base di tali variazioni apriranno la strada alla definizione di possibili approcci terapeutici in grado di modulare l’attività dell’enzima.

Le nostre precedenti ricerche hanno evidenziato una correlazione tra l’Aβ e inibizione di Uch-L1 e come questa determini una iper-regolazione di BACE1. In questo progetto ci prefiggiamo di dimostrare l’inibizione di Uch-L1 anche in modelli di danno cerebrale correlati alla malattia di Alzheimer, quali l’ipossia ed il danno ischemico, e che tale inibizione possa innescare una cascata di eventi in grado di determinare una iper-regolazione di BACE1, con conseguente accumulo di β-amiloide e morte neuronale.