Le differenze di sesso influenzano l'impatto della manipolazione genica sul metabolismo e sul comportamento

Neuroscience & Biobehavioral Reviews, dicembre 2020
Le differenze di sesso influenzano l'impatto della manipolazione genica sul metabolismo e sul comportamento

Eva C ^abc, Oberto A ^abc, Longo A^ab, Palanza P ^d, Bertocchi I ^abc

Punti salienti

• Le differenze di sesso influenzano l'impatto della manipolazione genica sul metabolismo e sul comportamento
• I topi geneticamente modificati svelano le differenze di sesso nel sistema NPY
• I geni NPY e YR influenzano in modo dipendente dal sesso l'omeostasi energetica e ossea
• I geni NPY e YR influenzano in modo dipendente dal sesso le funzioni emotive e cognitive

Cervello e ormoni gonadici interagiscono nel controllare le funzioni metaboliche e comportamentali in modo sesso-dipendente. Tuttavia, la maggior parte della ricerca neuroscientifica traslazionale relativa a modelli animali di disturbi endocrini e psichiatrici viene spesso condotta solo su animali maschi.

Il sistema del Neuropeptide Y (NPY) mostra differenze correlate al sesso ed è sensibile agli steroidi gonadici. Sulla base dei dati pubblicati dal nostro gruppo di Neuropsicofarmacologia e da altri laboratori, le nostre ricercatrici discutono in questa review le differenze legate al sesso dell'azione del sistema NPY sul bilancio energetico, sull'omeostasi ossea e sul comportamento osservate in modelli di roditori portanti modificazioni genetiche a carico dei geni che codificano per NPY e i suoi recettori principali (Y1, Y2, Y5).

L’analisi comparativa del fenotipo dei roditori transgenici e knockout del recettore NPY e dei recettori Y svela differenze in base al sesso nelle funzioni di questo sistema di neurotrasmissione.

Una maggiore conoscenza di queste differenze è utile per il possibile sviluppo di terapie più mirate per una varietà di disturbi legati al sesso, come la sindrome metabolica, l’osteoporosi e la dipendenza da etanolo.

Figura 1
Il 17β-estradiolo (E2) esercita potenti effetti anoressizzanti diminuendo la segnalazione NPY/ AgRP in modi diversi. E2 diminuisce l'espressione del gene NPY nell'ARC tramite l'attivazione del sottotipo alfa dei recettori per gli estrogeni(ERα); inibisce rapidamente l'eccitabilità di membrana dei neuroni NPY/AgRP nell’ARC migliorando l'accoppiamento del recettore GABA_B ai canali GIRK, attraverso un recettore degli estrogeni associato alla membrana (Gq-mER); inibisce il rilascio di NPY nel PVN.
Inoltre, E2 può influenzare indirettamente la segnalazione NPY, modulando l'eccitabilità dei neuroni ARC e la forza di molteplici mediatori anoressigenici e oressigenici. E2 aumenta l’espressione del gene POMC e l’eccitabilità dei neuroni POMC, che esercitano un controllo inibitorio sui neuroni NPY; diminuisce gli effetti oressigenici della grelina, che bersaglia i neuroni NPY; stimola i neuroni anoressigenici Kiss1, che inibiscono i neuroni NPY, esprimono ERα e sono essenziali per la regolazione della secrezione di GnRH.
I recettori dell'insulina e della leptina sono anche distribuiti nell'ARC, dove inibiscono la neurotrasmissione a NPY.

^a Neuroscience Institute of the Cavalieri-Ottolenghi Foundation, 10043 Orbassano, Turin, Italy
^b Department of Neuroscience, University of Turin, 10126 Turin, Italy
^c Neuroscience Institute of Turin
^d University of Parma, Department of Medicine and Surgery, University of Parma, 43100, Parma, Italy