Atassia: scoperto il difetto cellulare responsabile di una rara malattia neurologica

Neurobiology of Disease, 30 ottobre 2018
ATASSIA: SCOPERTO IL DIFETTO CELLULARE RESPONSABILE DI UNA RARA MALATTIA NEUROLOGICA
Un malfunzionamento dei mitocondri, le centrali energetiche delle cellule, causa lo sviluppo della SCA28, una forma ereditaria di atassia. Dopo 10 anni di studi e grazie al sostegno di Fondazione Telethon, la scoperta del team di ricerca guidato dai proff. Alfredo Brusco e Filippo Tempia dell’Università di Torino e NICO.

Cecilia Mancini^a,1, Eriola Hoxha^b,c,1, Luisa Iommarini^d, Alessandro Brussino^a, Uwe Richter^e, Francesca Montarolo^b,c, Claudia Cagnoli ^a, Roberta Parolisi^b,c, Diana Iulia Gondor Morosini^b,c, Valentina Nicolò^b,c, Francesca Maltecca^f, Luisa Muratori^c,g, Giulia Ronchi^c,g, Stefano Geuna^c,g, Francesca Arnaboldi^h, Elena Donetti^h, Elisa Giorgio^a, Simona Cavalieri^a, Eleonora Di Gregorioⁱ, Elisa Pozzi^a, Marta Ferrero^a, Evelise Riberi^j, Giorgio Casari^f, Fiorella Altruda^k, Emilia Turco^k, Giuseppe Gasparre¹, Brendan J. Battersby^e, Anna Maria Porcelli^d, Enza Ferrero^a, Alfredo Brusco^a,^i,*,1, Filippo Tempia^b,c,1

I nostri movimenti quotidiani prevedono una coordinazione inconscia, operata dal cervelletto, la parte più antica del cervello. La perdita di questa capacità, chiamata “atassia”, è un sintomo comune a molte malattie neurologiche ed è la terza causa di instabilità e cadute nell’anziano. Una parte delle atassie è ereditaria, ha cioè una causa genetica: un singolo gene, tra i 20.000 che compongono il nostro genoma, è mutato e non riesce a sintetizzare la proteina corrispondente o ne sintetizza una malfunzionante. Questo provoca nei pazienti una progressiva e irreversibile degenerazione del cervelletto, ma le ragioni per cui questo fenomeno avviene sono spesso ignote.

In un lavoro pubblicato sull’importante rivista internazionale Neurobiology of Disease, i gruppi del Prof. Alfredo Brusco (Dipartimento di Scienze Mediche - nella foto qui a destra) e del Prof. Filippo Tempia del Dipartimento di Neuroscienze Rita Levi-Montalcini dell’Università di Torino - che qui al NICO guida il gruppo di ricerca di Neurofisiologia delle malattie neurodegenerative (nella foto in basso) - hanno chiarito il meccanismo attraverso cui insorge e si sviluppa una forma di atassia ereditaria chiamata SCA28. Nel 2006 gli stessi gruppi avevano contribuito alla scoperta del gene AFG3L2 che mutato causa la patologia.

La ricerca - iniziata oltre 10 anni fa - è stata condotta dalle dott.sse Cecilia Mancini e dalla nostra Eriola Hoxha grazie al supporto della Fondazione Telethon, ed è frutto della collaborazione di numerosi ricercatori di centri nazionali e internazionali (Università di Torino, Milano e Bologna; Istituto San Raffaele di Milano e Istituto di Biotecnologie dell’Università di Helsinki).

Hanno collaborato inoltre allo studio altri ricercatori del NICO: Roberta Parolisi, Valentina Nicolò, Luisa Muratori e Francesca Roncarolo, Giulia Ronchi e Sefano Geuna.

Grazie a tecniche di biologia molecolare, i ricercatori hanno introdotto nel genoma del topo una variante del gene AFG3L2 presente nei pazienti, generando così un modello murino di atassia SCA28. Come nell’uomo, i topolini hanno sviluppato una forma di malattia lieve, visibile solo nell’età adulta e lentamente progressiva. «Lo studio di questo modello creato in laboratorio ci ha permesso di scoprire che la malattia è causata da un difetto nella funzione dei mitocondri, le cosiddette centrali energetiche della cellula» spiega il prof. Alfredo Brusco del Dipartimento di Scienze Mediche dell’Università di Torino.

«Nella SCA28 la proteina AFG3L2 non funziona correttamente, e i mitocondri assumono una forma anomala perdendo progressivamente la capacità di sintetizzare ATP. La causa di questo “malfunzionamento” - continua il prof. Brusco - sta nel ruolo di AFG3L2, che ha il compito di ripulire i mitocondri dalle proteine anomale o degradate. Nella SCA28 i mitocondri accumulano questi prodotti di scarto senza riuscire a eliminarli: a lungo termine funzionano sempre peggio provocando un danno cellulare».

«Questo meccanismo, noto come “proteostasi mitocondriale”, è importante nell’invecchiamento ed è coinvolto in altre patologie neurodegenerative più conosciute, come il morbo di Alzheimer e il morbo di Parkinson. I risultati sui topi - aggiunge il prof. Filippo Tempia del Dipartimento di Neuroscienze e NICO dell’Università di Torino - ci hanno permesso di individuare alcuni farmaci in grado di inibire la sintesi di proteine mitocondriali, e che potrebbero essere in grado di invertire il processo patologico e rallentare o impedire la progressione della malattia».

«Questo lavoro aumenta la nostra comprensione dei meccanismi responsabili delle atassie e porterà a nuove scoperte sulla funzione del cervelletto. Lo studio - conclude il prof. Brusco - apre nuove possibilità da esplorare nel trattamento di questa e altre patologie neurologiche».

ti potrebbe interessare anche:

Microcefalie e atassie: da studi realizzati grazie al sostegno di Fondazione Telethon aperta una strada a possibili nuovi approcci terapeutici
I risultati dei gruppi di ricerca del prof. Di Cunto e del Prof. Tempia del NICO-Università di Torino, che studiano le cause genetiche di microcefalie e atassie, presentati alla Convention 2017 di Riva del Garda.

Neurobiology of Disease , 30 October 2018
Mice harbouring a SCA28 patient mutation in AFG3L2 develop late-onset ataxia associated with enhanced mitochondrial proteotoxicity.

Mancini C. et all

¹These authors equally contributed to the work.
^a Department of Medical Sciences, University of Torino, Torino, Italy
^b Department of Neuroscience, University of Torino, Torino, Italy
^c Neuroscience Institute Cavalieri Ottolenghi (NICO), Orbassano, Italy
^d Department of Pharmacy and Biotechnologies (FABIT), University of Bologna, Bologna, Italy
^e Institute of Biotechnology, University of Helsinki, Helsinki, Finland
^f Università Vita-Salute San Raffaele, Division of Genetics and Cell Biology, San Raffaele Scientific Institute, Milan, Italy
^g Department of Clinical and Biological Sciences, University of Torino, Torino, Italy
^h Department of Biomedical Sciences for Health, Università degli Studi di Milano, Milan, Italy
ⁱ Medical Genetics Unit, Città della Salute e della Scienza University Hospital, Torino, Italy
^j Department of Public Health and Pediatrics, University of Torino, Torino, Italy
^k Molecular Biotechnology Center, Department of Molecular Biotechnology and Health Sciences, University of Torino, Torino, Italy
^l Department Medical and Surgical Sciences, Medical Genetics, University of Bologna, Bologna, Italy