GPER: il recettore degli estrogeni che fluttua con gli ormoni

GPER: il recettore degli estrogeni che fluttua con gli ormoni

Fertilità, metabolismo, ciclo sonno/veglia, memoria e stati d’ansia. Sono note le tantissime  funzioni alla base della nostra sopravvivenza regolate dagli estrogeni, i principali ormoni sessuali femminili. Meno noto forse il fatto che, in realtà, gli estrogeni vengono prodotti anche nel maschio e che tale produzione non sia circoscritta solo a livello gonadico, ma avvenga in buona parte nel nostro encefalo: gli estrogeni qui prodotti prendono il nome di neurosteroidi.

Se è vero però che nelle femmine questi ormoni fluttuano seguendo le montagne russe umorali del ciclo mestruale, nei maschi questo non accade.

Questi ormoni interagiscono con i loro recettori cellulari nello stesso modo in cui una chiave entra in una serratura. I recettori degli estrogeni (ER) sono ampiamente diffusi nel nostro organismo e li troviamo anche nell’encefalo. Il perfetto incastro tra gli estrogeni e i loro recettori innesca una serie di eventi biochimici che culminano nella regolazione di determinate zone attive del DNA cellulare, responsabili a loro volta della sintesi delle proteine, controllando così tutte le funzioni sopracitate. Questa regolazione avviene per mezzo dei recettori nucleari degli estrogeni, ERα e ERβ, che sono noti e studiati da molto tempo ormai. Più recentemente però è stato identificato un nuovissimo recettore per gli estrogeni: GPER.

GPER è un recettore di membrana accoppiato alle proteine G ed è localizzato nel reticolo endoplasmatico; la sua alta affinità per gli estrogeni determina una regolazione cellulare molto più veloce, perché non genomica: agisce infatti su altri messaggeri presenti all’interno della cellula e non direttamente sul DNA. Mentre la distribuzione dei recettori canonici degli estrogeni ERα e ERβ nell’encefalo è ben caratterizzata, si sa poco sulla distribuzione di GPER e se questa è influenzata dal sesso o dalle fasi del ciclo estrale.

Grazie a una consolidata collaborazione con i colleghi di Madrid (Instituto Cajal e UNED), in particolare con la Dott.ssa Daniela Grassi (Universidad Europea de Madrid), Marilena Marraudino e Brigitta Bonaldo, ricercatrici del gruppo NICO di Neuroendocrinologia guidato dal prof. Giancarlo Panzica, hanno condotto due studi di analisi morfometrica sulla distribuzione di GPER nell’encefalo di ratti [dettagli al fondo della pagina].

Il primo si è interessato dell’amigdala e dell’ippocampo, regioni del cervello su cui gli estrogeni influenzano il riconoscimento sociale e la memoria spaziale (Llorente et al., 2020), l’altro dell’ipotalamo, regione cerebrale in cui gli estrogeni regolano l’assunzione del cibo e il comportamento sessuale (Marraudino et al., 2020).

Nelle diverse regioni cerebrali analizzate, i risultati hanno evidenziato delle interessanti e importanti differenze sessuali e cambiamenti durante il ciclo estrale nel numero totale di neuroni esprimenti GPER. Inoltre, a livello ipotalamico le nostre ricercatrici hanno rilevato queste differenze in altre cellule cerebrali, quelle della glia, nello specifico astrociti e oligodendrociti.

Questi risultati suggeriscono che la regolazione degli estrogeni attraverso il recettore GPER sia sulle funzioni ipotalamiche, che su quelle dell’amigdala e dell’ippocampo, può essere diversa nei maschi e nelle femmine e può fluttuare durante il ciclo estrale nelle femmine.

Esempi rappresentativi di colocalizzazione del recettore GPER (in verde) con marcatori cellulari (in rosso) che identificano: i neuroni (NeuN) (a, d), gli astrociti (GFAP) (b, e) e gli oligodendrociti (CC1) (c, f) nel nucleo Arcuato dell'ipotalamo di ratto maschio (a –C) e ratto femmina nella fase di estro (d – f). Le femmine in estro, rispetto ai maschi, mostrano una maggiore espressione del recettore GPER in questo nucleo sia quando colocalizza con i neuroni che con gli astrociti, mentre i maschi presentano un numero maggiore di oligodendrociti esprimenti GPER. Le singole frecce indicano cellule rappresentative con un singolo marcatore, mentre le doppie frecce indicano cellule rappresentative con una doppia espressione di marcatori (colocalizzazione). I riquadri mostrano esempi di cellule con doppia marcatura ad alto ingrandimento.

Marraudino M.^a · Carrillo B.^b · Bonaldo B.^a · Llorente R.^c · Campioli E.^c · Garate I.^d · Pinos H.^b · Garcia-Segura L.M.^e · Collado P.^b · Grassi D.^b,c,e (2020) G protein-couple destrogen receptor immunoreactivity in the rat hypothalamus is widely distributed in neurons, astrocytes and oligodendrocytes, fluctuates during the estrouscycle and is sexually dimorphic. Neuroendocrinology. 2020 Jun 22. DOI 10.1159/000509583.

^a Department of Neuroscience “Rita Levi Montalcini,” Neuroscience Institute Cavalieri Ottolenghi, University of Turin, Turin, Italy
^b Department of Psychobiology, Universidad Nacional de Educación a Distancia, Madrid, Spain
^c Department of Preclinical Odontology, Universidad Europea de Madrid, Madrid, Spain
^d Department of Physiotherapy, Podology, and Dance, Universidad Europea de Madrid, Madrid, Spain
^e Instituto Cajal, CSIC, and Centro de Investigación Biomédica en Red Fragilidad y Envejecimiento Saludable, Instituto de Salud Carlos III, Madrid, Spain

Ricardo Llorente ¹, Marilena Marraudino ², Beatriz Carrillo ^3 4, Brigitta Bonaldo ², Julia Simon-Areces ⁵, Pedro Abellanas-Pérez ¹, Marina Rivero-Aguilar ¹, Jose M Fernandez-Garcia ^3 4, Helena Pinos ^3 4, Luis M Garcia-Segura ^6 7, Paloma Collado ^3 4, Daniela Grassi ^{1 3 4 6 7} (2020) G Protein-Coupled Estrogen Receptor Immunoreactivity Fluctuates During the Estrous Cycle and Show Sex Differences in the Amygdala and Dorsal Hippocampus. Front Endocrinol (Lausanne). 2020 Aug 7;11:537. doi: 10.3389/fendo.2020.00537.

¹ Department of Preclinical Odontology, Universidad Europea de Madrid, Madrid, Spain.
² Department of Neuroscience Rita Levi Montalcini, Neuroscience Institute Cavalieri Ottolenghi, University of Turin, Turin, Italy.
³ Department of Psychobiology, Universidad Nacional de Educación a Distancia (UNED), Madrid, Spain.
⁴ Instituto Mixto de Investigación Escuela Nacional de Sanidad-UNED (IMIENS), Madrid, Spain.
⁵ Department of Physiotherapy, Podology and Dance, Universidad Europea de Madrid, Madrid, Spain.
⁶ Cajal Institute, CSIC, Madrid, Spain.
⁷ Centro de Investigación Biomédica en Red Fragilidad y Envejecimiento Saludable (CIBERFES), Instituto de Salud Carlos III, Madrid, Spain.