Disfunzioni mitocondriali: il filo rosso che unisce le malattie neurodegenerative

International Journal of Molecular Sciences, maggio 2020
Disfunzioni mitocondriali: il filo rosso che unisce le malattie neurodegenerative

Producono l’energia necessaria per il sostentamento delle funzioni cellulari, e giocano un ruolo chiave nel mantenimento dell’equilibrio cellulare e nella protezione dei danni al DNA che possono determinare l’insorgenza di mutazioni e - in conseguenza - di uno stato patologico. Parliamo dei mitocondri, organelli di cui sono ricchi i tessuti nervosi colpiti nelle patologie degenerative, che necessitano di un grande apporto energetico. Lo studio delle loro disfunzioni assume quindi un ruolo sempre più centrale nel comprendere i meccanismi alla base delle patologie neurodegenerative e - come suggeriscono in questa review le nostre ricercatrici del gruppo di Sviluppo e patologia del cervello - possono rappresentare nuovi promettenti target terapeutici. 

Serena Stanga^1,2,3, Anna Caretto^1,2, Marina Boido^1,2,3 and Alessandro Vercelli^1,2,3

Sono gli ‘addetti’ alla produzione dell’energia necessaria per il sostentamento delle funzioni cellulari. Parliamo dei mitocondri, organelli cellulari con un ruolo chiave nel mantenere l’equilibrio (omeostasi) cellulare e nella protezione dei danni al DNA che possono determinare l’insorgenza di mutazioni e - in conseguenza - di uno stato patologico.

I mitocondri assumono un ruolo sempre più centrale nello studio dei meccanismi alla base delle patologie neurodegenerative, potendo rappresentare nuovi possibili target terapeutici. Infatti, i tessuti nervosi particolarmente colpiti nelle patologie degenerative necessitano di un grande apporto energetico, e sono quindi ricchi in mitocondri.

Tuttavia, anche i processi legati all’invecchiamento o a fattori ambientali possono determinare alterazioni dell’equilibrio fisiologico e contribuire a compromettere la funzionalità mitocondriale.
Il gruppo NICO di Sviluppo e patologia del cervello - guidato dal nostro direttore, il prof. Alessandro Vercelli - studia da anni i meccanismi cellulari alterati nella neurodegenerazione, con l’obiettivo di individuare nuovi bersagli per strategie terapeutiche innovative. 

Nella review pubblicata su International Journal of Molecular Sciences, le nostre ricercatrici si sono concentrate in particolare alle patologie neurodegenerative più frequenti o invalidanti come l’Alzheimer, il Parkinson, la Corea di Huntington, la Sclerosi Laterale Amiotrofica e l’Atrofia Muscolare Spinale. Infatti, anni dopo la scoperta dei geni e dei meccanismi principali coinvolti nei meccanismi fisiopatologici di queste patologie, i ricercatori di tutto il mondo e le industrie farmaceutiche stanno ancora lavorando per trovare una cura. Benché per alcune di queste malattie esistano farmaci molto promettenti, sono ancora necessari studi approfonditi e a lungo termine per valutare la risposta alle terapie o identificarne di più efficaci.

Numerosi lavori scientifici discussi nella review dimostrano che le disfunzioni mitocondriali non solo si verificano nelle fasi iniziali delle patologie, ma addirittura prima dei sintomi clinici. I mitocondri svolgono quindi un loro ruolo cruciale nell’innescare i processi degenerativi, evento che abbiamo definito “switch mitocondriale”.

«La perdita di funzionalità mitocondriale - spiega la dr.ssa Serena Stanga (nella foto qui a sinistra) - si può metaforicamente visualizzare come un interruttore che si spegne anticipando l’insorgenza della degenerazione neuronale, che si manifesta poi come un vero e proprio black-out. In questo lavoro abbiamo studiato e rappresentato molti meccanismi correlati alle disfunzioni mitocondriali, osservando come le stesse disfunzioni accomunino diverse patologie neurodegenerative. I mitocondri - continua - possono quindi rappresentare un ottimo bersaglio terapeutico per lo sviluppo di strategie terapeutiche innovative e trasversali in grado di agire su più patologie sfruttando i meccanismi comuni. Abbiamo descritto le molecole che hanno come bersaglio meccanismi mitocondriali, attualmente testate su modelli sperimentali o in uso in trial clinici: diverse tra queste - conclude la dr.ssa Stanga - sembrano promettenti e potrebbero confermare l’ipotesi che i mitocondri e le loro precoci alterazioni siano il ‘fil rouge’ che accomuna molte malattie neurodegenerative».

L’invecchiamento e fattori ambientali inducono lo ‘switch mitocondriale’ e, di conseguenza, la transizione a uno stato patologico a causa di una perdita di funzionalità. Le disfunzioni mitocondriali sono il filo rosso nella neurodegenerazione che accomunano patologie come l’Alzheimer, il Parkinson, la Corea di Huntington, la Sclerosi Laterale Amiotrofica e l’Atrofia Muscolare Spinale. Farmaci che hanno come target i mitocondri, possono rappresentare un nuovo approccio terapeutico che con un solo farmaco potrebbe curare diverse patologie neurodegenerative.

¹ Department of Neuroscience Rita Levi Montalcini, University of Turin, 10126 Turin, Italy
² Neuroscience Institute Cavalieri Ottolenghi, University of Turin, 10043 Orbassano (TO), Italy
³ National Institute of Neuroscience (INN), 10125 Turin, Italy