Due ormoni, una diversa regolazione: come estrogeno e progesterone controllano il sistema kisspeptina

Brain Reserch, giugno 2018
Due ormoni, una diversa regolazione: come estrogeno e progesterone controllano il sistema kisspeptina

Marilena M¹, Mariangela M², Trova S³, Farinetti A¹, Ponti G^3,4, Gotti S¹, Panzica G¹

La Kisspeptina (kiss) è un sistema dimorfico, con più alta concentrazione nella femmina che nel maschio. A livello cerebrale la kiss regola la pubertà e la fertilità femminile. Le cellule kiss sono presenti in due diversi nuclei ipotalamici: la regione periventricolare (RP3V) e il nucleo arcuato (ARC). Da qui le fibre kiss proiettano principalmente all’area preottica (POA) dell’ipotalamo, contattando i neuroni GnRH, regolatore della secrezione degli ormoni luteinizzante (LH) e follicolo-stimolante (FSH) nell’ipofisi, ma anche al nucleo paraventricolare (PVN), importante centro di controllo del sistema riproduttivo e metabolico.

Durante il ciclo estrale gli ormoni gonadici fluttuano con una più alta concentrazione di estrogeno (E₂) durante la fase di estro e di progesterone durante la fase di diestro. Come ampiamente dimostrato dalla letteratura scientifica, in condizioni fisiologiche gli ormoni gonadici modulano il sistema kisspeptina modificandone l’espressione nelle diverse fasi del ciclo estrale: più alta nella fase di estro in RP3V e PVN (feedback positivo), e in ARC durante la fase di diestro (feedback negativo).

In questo lavoro i ricercatori del gruppo di Neuroendocrinologia - guidato da Giancarlo Panzica - hanno voluto investigare meglio l’effetto sul sistema kisspeptina di questi due ormoni, sia somministrati singolarmente che insieme, cercando di mimare un normale ciclo estrale. A tal fine, hanno utilizzato delle femmine di topo CD1 ovarectomizzate e trattate con E₂, P e E₂+P, seguendo una tempistica che emulava perfettamente le diverse fasi del ciclo murino.

Le due popolazioni cellulari del sistema kisspeptina hanno reagito in maniera completamente differente al trattamento ormonale: l’incremento della kiss nel RP3V era dato dall’E₂ (anche quando somministrato con P), mentre nell’ARC solo dal progesterone. Tutti i trattamenti, invece, aumentavano l’innervazione kisspeptina nel PVN; sembrerebbe quindi che questo nucleo sia innervato da fibre kiss che dipartono dal RP3V, ma anche dall’ARC. 

Tuttavia, tale incremento presentava delle differenze nelle diverse aree del nucleo. Nel nostro precedente lavoro (Marraudino et al., 2017) abbiamo dimostrato attraverso un’analisi dettagliata del PVN, che nel nucleo le fibre kisspeptina si distribuiscono in maniera eterogenea, concentrandosi in una specifica zona mediale, chiamata ‘parvocellulare’, fulcro del controllo metabolico. Qui, invece, dimostriamo che tale zona del PVN è maggiormente interessata dal controllo estrogenico, suggerendo che la kisspeptina può essere un regolatore indiretto degli ormoni gonadici di quei sistemi che non esprimono i recettori per gli estrogeni.

Figura: In alto, i livelli analizzati negli encefali di topo e la procedura sperimentale effettuata.
In basso a sinistra le immagini e i diagrammi evidenziano l’effetto dell’estradiolo (E₂) (da solo o con P) nella regione periventricolare (RP3V). A destra, le immagini e il diagramma dimostrano l’effetto attivazionale del progesterone (P) sul sistema kisspeptina nel nucleo arcuato (ARC). Le fibre che dipartono prevalentemente dal RP3V, ma anche dall’ARC innervano il nucleo paraventricolare (PVN), che presenta un aumento della immunoreattività a seguito di tutti i trattamenti.

¹ Neuroscience Institute Cavalieri Ottolenghi (NICO), Regione Gonzole 10, Orbassano, Torino, Italy; Laboratory of Neuroendocrinology, Department of Neuroscience, Rita Levi Montalcini, University of Torino, Via Cherasco 15, Torino, Italy.
² Department of Biological Sciences, North Carolina State University, Raleigh, NC 27695-7614, United States.
³ Neuroscience Institute Cavalieri Ottolenghi (NICO), Regione Gonzole 10, Orbassano, Torino, Italy.
⁴ Department of Veterinary Sciences, University of Torino, Largo Braccini 2, Grugliasco, Torino, Italy.