Effetti immunomodulatori del tamoxifene: implicazioni per il suo utilizzo nella ricerca biomedica

Glia, marzo 2024
Effetti immunomodulatori del tamoxifene: implicazioni per il suo utilizzo nella ricerca biomedica

Lo studio coordinato dalla prof.ssa Silvia De Marchis dimostra il ruolo immunomodulatore che il tamoxifene può esercitare nei modelli sperimentali di patologie associate alla neuroinfiammazione, e più in generale le sue potenziali ricadute terapeutiche. 

Isabella Crisci ^{1 2 3}, Sara Bonzano ^{1 2}, Zinter Nicolas ³, Eleonora Dallorto ^{1 2}, Paolo Peretto ^{1 2}, Wojciech Krezel ³, Silvia De Marchis ^{1 2}

Un interruttore per i geni

Il tamoxifene è un farmaco ampiamente utilizzato nella prevenzione e terapia del tumore al seno estrogeno-dipendente. Agisce infatti come antagonista sui recettori degli estrogeni, limitando la crescita delle cellule tumorali.

Oltre al suo impiego terapeutico, è anche un ottimo alleato della ricerca biomedica. In combinazione con il sistema CreERT2-LoxP nei topi, consente il controllo mirato di specifici geni in modo tessuto o cellula specifico, in diverse fasi dello sviluppo o nell’adulto. In questi sistemi il tamoxifene agisce infatti come un “interruttore” agendo su una particolare forbice molecolare (la Cre-ricombinasi) che - a seconda delle condizioni - può attivare o disattivare in modo altamente specifico particolari geni per comprenderne la funzione e il ruolo in patologia.  
Tuttavia, l’uso di tamoxifene nei modelli CreERT2-LoxP potrebbe avere effetti secondari - ancora poco conosciuti -  in virtù della sua azione sui recettori estrogeni. 

Gli effetti sulle risposte infiammatorie nel cervello

In questo studio le nostre ricercatrici del gruppo NICO di Neurogenesi adulta - nella foto la prof.ssa Silvia De Marchis e la dr.ssa Sara Bonzano del Dipartimento UNITO di Scienze della Vita e Biologia dei Sistemi - hanno esaminato gli effetti del tamoxifene sulle risposte infiammatorie nel cervello, concentrandosi nell'ippocampo, regione coinvolta nella memoria e nell'apprendimento e sede di neurogenesi adulta. 

I dati raccolti e pubblicati su Glia indicano che il trattamento con tamoxifene interferisce con la risposta cellulare e molecolare ad uno stimolo infiammatorio, rappresentato da una componente della parete batterica (il lipopolisaccaride o LPS). Infatti il tamoxifene è in grado di bloccare l’aumento della microglia (le  cellule responsabili della “sorveglianza immunitaria”) e degli astrociti che normalmente si attivano in presenza di LPS, secondo un meccanismo mediato dalla microglia. In parallelo, il trattamento con tamoxifene ha azione protettiva diretta - non mediata da microglia - nei confronti della neurogenesi nell’ippocampo dei topi adulti. 

Immagine al confocale - tecnica di immunofluorescenza: in bianco sono visibili le cellule della microglia (Iba1+), in magenta i neuroni immaturi (DCX+) nello strato granulare del giro dentato dell'ippocampo (nuclei DAPI+ in blue) dopo trattamento con LPS.

Nel complesso, i dati rivelano che il tamoxifene non altera la neurogenesi adulta nell’ippocampo in condizioni “basali”, ma modula le risposte agli stimoli infiammatori esercitando un ruolo protettivo all'interno della nicchia neurogenica dell'ippocampo adulto. 

Lo studio sottolinea l'importanza di considerare il ruolo immunomodulatore che il tamoxifene può esercitare nei modelli sperimentali di patologie associate alla neuroinfiammazione, e più in generale per le sue potenziali ricadute terapeutiche.

Il tamoxifene previene i cambiamenti indotti da LPS nel numero di cellule della microglia / astroglia / RGL / cellule neuronali nel DG dell'ippocampo adulto. Questi effetti coinvolgono meccanismi sia dipendenti che indipendenti dalla microglia. RGL= glia radiale; LPS=lipopolisaccaride; DG= giro dentato dell’ippocampo; PLX5622 è un inibitore di CSF1R altamente selettivo a livello cerebrale che consente un'eliminazione estesa e specifica della microglia.

Glia 2024 Jul;72(7):1273-1289 doi: 10.1002/glia.24526. Epub 2024 Mar 21.
Tamoxifen exerts direct and microglia-mediated effects preventing neuroinflammatory changes in the adult mouse hippocampal neurogenic niche

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¹Department of Life Sciences and Systems Biology, University of Turin, Turin, Italy.
²NICO-Neuroscience Institute Cavalieri Ottolenghi, University of Turin, Orbassano, Italy.
³Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire, INSERM U1258, CNRS UMR 7104, Université de Strasbourg, Illkirch, France.