Malattia di Alzheimer: uno studio sui monomeri Aβ1-42

Aging Cell, ottobre 2016

Malattia di Alzheimer: uno studio sui monomeri Aβ1-42

Manassero G^1,2,3, Guglielmotto M^1,2, Zamfir R², Borghi R³, Colombo L⁴, Salmona M⁴, Perry G⁵, Odetti P^3,6, Arancio O⁷, Tamagno E^1,2, Tabaton M³

Numerosi dati di letteratura indicano che nella malattia di Alzheimer (AD) l'accumulo di amiloide β (Aβ) nel cervello rappresenta l'evento primario e precoce che induce degenerazione neuronale, caratterizzata poi da accumulo di proteina Tau alterata e aggregata.

Aβ deriva da due tagli endoproteolitici successivi operati su una proteina precursore (APP). Il primo taglio viene eseguito dalla β secretasi (BACE1) che produce un frammento N-terminale ancorato alla membrana su cui agirà in successione la γ-secretasi, per generare frammenti di lunghezza variabile, soprattutto Aβ 40 e 42. Aβ1-42 aggrega più rapidamente rispetto all’Aβ1-40. La polimerizzazione Aβ1-42 si crede che avvenga in fasi sequenziali: prima i monomeri aggregano in oligomeri solubili che poi formano oligomeri insolubili, protofibrille e fibrille.

In questo lavoro abbiamo dimostrato che i monomeri di Aβ1-42, inoculati intraventricolarmente nel cervello di topi transgenici esprimenti la proteina Tau umana (hTau) inducono un cambiamento conformazionale patologico della proteina Tau mediato dalla sua iperfosforilazione e dall’aumento dei suoi livelli totali, attraverso un'inibizione dei meccanismi che la degradano.

Questi risultati suggeriscono che i monomeri di Aβ1-42 in eccesso inducono Taupatia e che quindi le terapie anti Aβ1-42 devono essere indirizzate anche all’eliminazione dei monomeri e non soltanto degli oligomeri, da sempre considerati le forme maggiormente tossiche.

I monomeri di Aβ1-42 inducono un cambio conformazionale della proteina Tau.

Western blot rappresentativo di estratti di tessuto cerebrale da topi hTau di 2 mesi di controllo (salina) e trattati  ICV (Aβ1-42peptide)  per 3 ore rivelato con un  anticorpo  conformazionale anti  Tau  (MC1) e un anticorpo diretto verso la proteina  Tau totale (Tau5). Un anticorpo diretto contro  GAPDH o Tau 5 è stato utilizzato per controllare il corretto caricamento dei campioni. L’analisi densitometrica mostra un significativo aumento rivelato con Mc1 e Tau 5 mediato dai monomeri. I dati rappresentano la media + SEM, *p<0.05; **p<0.01 vs controllo con one-way ANOVA e Bonferroni post hoc test, n=6.

¹Department of Neuroscience, University of Torino, via Cherasco 15, 10126, Torino, Italy.
²Neuroscience Institute of Cavalieri Ottolenghi Foundation (NICO), University of Torino, Regione Gonzole 10, 10043, Orbassano, Torino, Italy.
³Unit of Geriatric Medicine, Department of Internal Medicine and Medical Specialties (DIMI), University of Genova, Viale Benedetto XV, 6, 16132, Genova, Italy.
⁴Department of Molecular Biochemistry and Pharmacology, IRCCS-Istituto di Ricerche Farmacologiche 'Mario Negri', Via Giuseppe La Masa, 19, 20156, Milan, Italy.
⁵College of Sciences, The University of Texas at San Antonio, One UTSA Circle, San Antonio, TX, 78249, USA.
⁶IRCCS San Martino-IST, University of Genova, Viale Benedetto XV, 6, 16132, Genova, Italy.
⁷Department of Pathology and Cell Biology, Taub Institute for Research on Alzheimer's Disease and the Aging Brain, Columbia University, 630 West 168th Street, P&S 12-420D, New York, NY, 10032, USA.