Modulare la "pulizia cellulare": una possibile cura per la SMA

Figura 1

CELL DEATH AND DISEASE (gruppo NATURE), 20 dicembre 2017

MODULARE LA “PULIZIA” CELLULARE: UNA POSSIBILE CURA PER LA SMA

Un team di ricerca internazionale guidato dal nostro direttore Alessandro Vercelli, ha individuato nell’autofagia uno dei meccanismi responsabili della neurodegenerazione nell’atrofia muscolare spinale

Antonio Piras^1,2,3, Lorenzo Schiaffino^1,2,, Marina Boido^1,2, Valeria Valsecchi^1,2, Michela Guglielmotto^1,2, Elena De Amicis^1,2, Julien Puyal ⁴, Ana Garcera⁵, Elena Tamagno^1,2, Rosa M Soler⁵ & Alessandro Vercelli^1,2

L'atrofia muscolare spinale (SMA) è una grave malattia neuromuscolare, caratterizzata dalla progressiva morte dei motoneuroni, le cellule presenti nel midollo spinale che innervano i muscoli e li fanno contrarre. La malattia colpisce i bambini, impedendo loro di svolgere una vita normale a causa delle difficoltà motorie e respiratorie che li affliggono. Le cause genetiche della malattia sono note, e riconducibili alla mutazione del gene SMN (gene per la “sopravvivenza dei motoneuroni”), le cui funzioni non sono ancora state del tutto chiarite. Rimangono invece oscuri i meccanismi alla base della degenerazione/morte dei neuroni colpiti.

I nostri ricercatori - grazie al finanziamento delle Associazioni Girotondo Onlus e SMArathon, e del Ministero della Salute - hanno dimostrato come l’autofagia - il processo di “autodigestione” con cui la cellula rimuove e ricicla i suoi componenti non funzionali - contribuisca alla neurodegenerazione che caratterizza la SMA. Lo studio sperimentale - pubblicato sulla rivista Cell Death and Disease (del gruppo Nature) - è stato coordinato dal nostro direttore Alessandro Vercelli, e si è avvalso della collaborazione internazionale con l’Università di Losanna (Svizzera) e Lleida (Spagna).

Alterazioni dell’autofagia - con cui la cellula si “autopulisce”, anche per mantenersi nei momenti di difficoltà - possono contribuire alla degenerazione dei neuroni in numerose malattie neurodegenerative.

«Un processo fondamentale dunque per mantenere i neuroni sani e funzionanti, ma quando è alterato può causare la degenerazione e la morte delle cellule, anziché proteggerle. La sua fine modulazione - spiega il ricercatore Antonio Piras del NICO (finanziato dal progetto Master&Back, Regione Autonoma della Sardegna) - è quindi molto importante in caso di malattie neurodegenerative, come la SMA».

La ricerca ha evidenziato come alcuni marcatori della autofagia risultassero più espressi nel midollo spinale malato, segno di una spiccata autofagia in corso. Somministrato agli animali malati un inibitore della autofagia, la morte dei motoneuroni si è rallentata, e le performance motorie e la sopravvivenza sono migliorate.

«Il risultato di questo lavoro individua nell’autofagia un promettente target terapeutico per la SMA - sottolinea la nostra ricercatrice Marina Boido - la sua fine regolazione potrebbe infatti essere terapeutica, eventualmente in combinazione con altri trattamenti volti a manipolare l'espressione del gene SMN».

Figura 1 (in alto, a inizio pagina)
Immagine ad alto ingrandimento di immunofluorescenze che mostra l'accumulo di vescicole autofagiche positive per LC3 (rosso) in un motoneurone (SMI32, verde) localizzato nel corno ventrale del midollo spinale di animale SMA. In blu sono indicati I nuclei cellular (DAPI)

Figura 2 (qui in basso)
Ricostruzione grafica in 3-D del midollo spinale lombare in topo SMA. Visione dorsale (immagine a sinistra) e in sezione trasversale (immagine a destra) nel quale si possono osservare i motoneuroni (puntini rossi) situati nelle corna ventrali (rosso) della sostanza grigia (giallo).

Cell Death & Disease, 20 December 2017
Inhibition of autophagy delays motoneuron degeneration and extends lifespan in a mouse model of spinal muscular atrophy
Antonio Piras^1,2,3, Lorenzo Schiaffino^1,2,, Marina Boido^1,2, Valeria Valsecchi^1,2, Michela Guglielmotto^1,2, Elena De Amicis^1,2, Julien Puyal ⁴, Ana Garcera⁵, Elena Tamagno^1,2, Rosa M Soler⁵ & Alessandro Vercelli^1,2

¹Department of Neuroscience, University of Torino, Torino, Italy
² Neuroscience Institute Cavalieri Ottolenghi (NICO), University of Torino, Torino, Italy
³ Karolinska Institutet, Dept NVS, Center for Alzheimer Research, Division for Neurogeriatrics, Huddinge, Sweden
⁴ Department of Fundamental Neurosciences, University of Lausanne, Lausanne, Switzerland
⁵ Unitat de Senyalització Neuronal, Dep. Medicina Experimental, Universitat de Lleida-IRBLLEIDA, Lleida, Spain