Sclerosi Multipla: lo spegnimento del gene TNFAIP3 indica possibili bersagli terapeutici

International Journal of Molecular Science, 18 aprile 2020
Sclerosi Multipla: lo spegnimento del gene TNFAIP3 indica nuovi possibili bersagli terapeutici

La mancanza del gene TNFAIP3 nelle cellule mieloidi porta a una alterata produzione delle cellule del sistema immunitario responsabili della difesa dell’organismo e dell’insorgenza di malattie autoimmuni. È quanto dimostra lo studio delle nostre ricercatrici del laboratorio di Neurobiologia Clinica diretto dal Dr. Bertolotto

Francesca Montarolo^1,2,3*, Simona Perga^1,2,4, Carlotta Tessarolo^1,2, Michela Spadaro^1,2, Serena Martire^1,2 and Antonio Bertolotto^1,2

Le cellule del sistema immunitario sono responsabili della difesa del nostro organismo dagli attacchi da parte di microrganismi patogeni, ma anomalie della loro attività possono causare un danno ai tessuti, come si osserva in malattie autoimmuni come la Sclerosi Multipla (SM). Nella SM si verifica una reazione atipica delle difese immunitarie, che attaccano alcune componenti del sistema nervoso centrale riconoscendole come estranee. A oggi la causa della SM non è nota, ma sono stati individuati una serie di fattori di rischio sia genetici che ambientali che ne possono favorire lo sviluppo.

Il laboratorio di Neurobiologia Clinica diretto dal dr. Bertolotto è attivo nello studio dei meccanismi molecolari alla base della SM. Già da diversi anni l'interesse del gruppo è rivolto allo studio del gene TNFAIP3, che ha un ruolo importante nella regolazione dei processi infiammatori e che risulta associato sia alla SM che a numerose altre malattie autoimmuni. In passato le nostre ricercatrici hanno dimostrato che l’espressione di questo gene è ridotta nelle cellule del sangue dei pazienti con SM, in particolar modo nelle cellule immunitarie di origine mieloide quali i monociti, ma che durante la gravidanza, periodo in cui le pazienti con SM mostrano un miglioramento clinico, l’espressione del gene raggiunge livelli paragonabili a quelli di individui sani.

Lo studio pubblicato su International Journal of Molecular Science focalizza l’attenzione sul ruolo di TNFAIP3 proprio nella linea mieloide del sangue: cellule che costituiscono l’immunità innata dell’organismo e quindi la prima linea di difesa che si attiva in seguito ad infezioni. D’altro canto, l’attivazione sregolata di queste cellule può contribuire al danno cerebrale specifico della SM.

Le nostre ricercatrici hanno deciso di azzerare l’espressione di TNFAIP3 nelle cellule immunitarie mieloidi di un modello murino per riprodurre la sotto-espressione del gene osservata nelle cellule del sangue dei pazienti con SM, e analizzarne le conseguenze sulle diverse cellule del sistema immunitario.

Lo studio condotto dalla dr.ssa Francesca Montarolo dimostra che la mancanza di TNFAIP3 porta a un’alterata produzione e maturazione di tutte le cellule del sistema immunitario. Inoltre, determina un’aumentata produzione delle cellule microgliali, le uniche cellule mieloidi in grado di compiere un’azione diretta nel tessuto cerebrale per il controllo dei processi infiammatori.

Questo studio rivela alcune implicazioni dovute ad un’alterata espressione del gene TNFAIP3, tipica dei pazienti con SM, e può quindi fornire indicazioni sui possibili bersagli molecolari per lo sviluppo di terapie future.

A - I topi che non esprimono TNFAIP3 sulla linea mieloide del sangue (TNFAIP3^cx3cr1-KO) pesano meno rispetto ai topi controllo (WT).
B - Strategia di analisi utilizzata al citofluorimetro per individuare le cellule immunitarie mieloidi.
C - I topi che non esprimono TNFAIP3 sulla linea mieloide del sangue (TNFAIP3^cx3cr1-KO) mostrano un minor numero di macrofagi rispetto ai topi controllo (WT).
D - Strategia di analisi utilizzata al citofluorimetro per individuare i precursori delle cellule immunitarie mieloidi.
E - I topi che non esprimono TNFAIP3 sulla linea mieloide del sangue (TNFAIP3^cx3cr1-KO) mostrano un minor numero di precursori della linea mieloide rispetto ai topi controllo (WT).
F - Immagini rappresentative acquisite al microscopio ottico utilizzate per la quantificazione della densità cellulare microgliale nel corpo calloso di topi che non esprimono TNFAIP3 sulla linea mieloide del sangue (TNFAIP3^cx3cr1-KO) e topi controllo (WT). Barra di calibrazione 250 µm e 25µm.
G - I topi che non esprimono TNFAIP3 sulla linea mieloide del sangue (TNFAIP3^cx3cr1-KO) mostrano un maggior numero di cellule microgliali rispetto ai topi controllo (WT).

¹ Neuroscience Institute Cavalieri Ottolenghi (NICO), Orbassano, 10043 Turin, Italy
² Neurobiology Unit, Neurology–CReSM (Regional Referring Center of Multiple Sclerosis), AOU San Luigi Gonzaga, Orbassano, 10043 Turin, Italy
³ Department of Molecular Biotechnology and Health Sciences, University of Turin, 10126 Turin, Italy
⁴ Department of Neuroscience “Rita Levi Montalcini”, University of Turin, 10125 Turin, Italy