Braccio di ferro con l’invecchiamento

Scientific Reports, luglio 2022
Braccio di ferro con l’invecchiamento

Lo studio condotto dalle ricercatrici del NICO e del Dipartimento di Scienze Cliniche e Biologiche dell’Università di Torino chiarisce i meccanismi alla base della regolazione del ferro nel cervello durante l’invecchiamento. Una ricerca rilevante anche per patologie neurodegenerative - come l'Alzheimer - in cui l’età è il primo importante fattore di rischio.

Mariarosa Mezzanotte¹, Giorgia Ammirata^1,3, Marina Boido², Serena Stanga^2,*, Antonella Roetto^1,*

L'importanza della regolazione del ferro

In biologia, il ferro riveste un ruolo di grande importanza per il mantenimento delle condizioni ottimali di salute: uno squilibrio della sua concentrazione e del suo metabolismo possono quindi determinare l’insorgenza di condizioni patologiche.

Nell'immagine l'infiammazione nell'ippocampo durante l'invecchiamento è evidenziata dalla presenza di molti astrociti attivati esprimenti la proteina fibrillare acida della glia (GFAP) in verde. 

Infatti, a livello cellulare il ferro è un metallo essenziale che funge da catalizzatore di numerose reazioni fondamentali per l’attività delle nostre cellule, come la produzione di energia a livello mitocondriale. Un eccesso o una carenza di ferro comprometterebbero tali attività. In particolare, nel cervello un corretto metabolismo e utilizzo del ferro dipendono dall’equilibrio della sua distribuzione e concentrazione nelle diverse regioni cerebrali.

Un dato clinico noto mostra che - con l’invecchiamento - le persone anziane tendono a sviluppare anemia sistemica e, allo stesso tempo, ad accumulare ferro nel cervello. Un accumulo sproporzionato del metallo a livello cerebrale rappresenta però un evento precoce che anticipa i danni cognitivi.

Nell'immagine l'accumulo della principale proteina di deposito del ferro, Ferritina-L (Ft-L) marcata in bianco, nei neuroni ippocampali marcati in rosso.

Malgrado la sua regolazione sia così importante, il meccanismo biologico alla base del controllo del metabolismo del ferro nel cervello non è ancora stato chiarito. Dove si verifica e quale meccanismo regola l’accumulo di ferro nel cervello durante l’invecchiamento?
Che ruolo hanno le cellule del tessuto nervoso (astrociti e neuroni) nel controllo del flusso del ferro nel cervello?

Importanti domande ancora aperte a cui hanno cercato di rispondere nel lavoro pubblicato sulla rivista Scientific Reports, del prestigioso gruppo Nature, le nostre ricercatrici Mariarosa Mezzanotte, Marina Boido e Serena Stanga (Gruppo NICO di Sviluppo e patologia del cervello), insieme a Giorgia Ammirata (ora dottoranda all’MBC) e Antonella Roetto (ricercatrice del Dipartimento di Scienze Cliniche e Biologiche dell’Università di Torino).

Nella foto, a partire da sinistra: Marina Boido, Mariarosa Mezzanotte e Serena Stanga del NICO.

Lo studio 

Le ricercatrici si sono focalizzate sullo studio delle caratteristiche peculiari legate al processo di invecchiamento e al mantenimento dell’equilibrio della concentrazione del ferro (omeostasi) quali: i) lo stato di integrità della Barriera Emato-Encefalica (BEE) che protegge il cervello, ii) l’infiammazione e lo stress ossidativo, iii) l’attivazione del principale regolatore dell’omeostasi del ferro (chiamato epcidina).

Regolazione del metabolismo del ferro nel cervello durante l’invecchiamento.
Rappresentazione schematica del metabolismo del ferro nei topi anziani comparati agli adulti. Fe: ferro; Hepc: Epcidina; Fpn1: Ferroportina 1; Ft-L: Ferritina-L; Ctx: corteccia cerebrale; Hip: ippocampo.

Gli esperimenti dimostrano che il ferro - favorito dall’alterazione dell’integrità della BEE che si verifica durante l’invecchiamento - si accumula in particolare a livello della corteccia cerebrale e dell’ippocampo ed è accompagnato da uno stato di neuroinfiammazione e stress ossidativo.

Gli studi condotti a livello cellulare nel cervello dimostrano che i neuroni corticali e ippocampali accumulano ferritina, principale proteina di deposito di ferro, mentre la ferroportina 1, esportatore del ferro al di fuori delle cellule, è espressa dalla popolazione astrocitaria.

«Questa distribuzione differenziale suggerisce che gli astrociti partecipano alla diffusione del ferro nel tessuto cerebrale, mentre i neuroni assorbono ferro, ma - non riuscendo a smaltirne l’eccesso - l’accumulo del metallo si rivela poi tossico per i neuroni stessi», chiarisce la dr.ssa Mezzanotte. Inoltre, le ricercatrici hanno scoperto che nel cervello si attiva la stessa via di regolazione del ferro che agisce anche a livello sistemico.

«Nell’invecchiamento, ma anche in numerose patologie neurodegenerative come la Malattia di Alzheimer, di Parkinson e la Sclerosi Laterale Amiotrofica, si osservano disfunzioni mitocondriali e del metabolismo del ferro nel cervello nelle fasi precoci della neuro degenerazione. È fondamentale quindi comprendere il metabolismo del ferro nel cervello e il funzionamento dei principali attori coinvolti in questo meccanismo» conclude la prof.ssa Stanga.

Questo studio è rilevante quindi non solo per la comprensione dei meccanismi legati all’invecchiamento cerebrale, ma anche per patologie neurodegenerative in cui l’età è il primo importante fattore di rischio.

Scientific Reports, 9 July 2022
Activation of the Hepcidin-Ferroportin1 pathway in the brain and astrocytic–neuronal crosstalk to counteract iron dyshomeostasis during aging.

Mariarosa Mezzanotte¹, Giorgia Ammirata^1,3, Marina Boido², Serena Stanga^2,*, Antonella Roetto^1,*

¹ Department of Clinical and Biological Sciences, University of Turin, Turin, Italy.
² Neuroscience Institute CavalieriOttolenghi, Department of Neuroscience Rita Levi Montalcini, University of Turin, Turin, Italy.
³ Present address: Molecular Biotechnology Center Guido Tarone, University of Turin, Turin, Italy.
** These authors contributed equally: Serena Stanga and Antonella Roetto.