Neurobiologia clinica

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Gruppo guidato da Antonio Bertolotto

Neurobiologia clinica

Il nostro gruppo di ricerca lavora a stretto contatto con il Centro di Riferimento Regionale Sclerosi Multipla - CRESM con l’obiettivo di migliorare la diagnosi, personalizzare la terapia, anticipare la prognosi e studiare i meccanismi patogenetici della sclerosi multipla per identificare nuovi bersagli terapeutici.

La sclerosi multipla (SM) è una malattia infiammatoria cronica demielinizzante del sistema nervoso centrale (SNC) ed è la principale causa di disabilità di origine non traumatica nei giovani adulti. La SM si presenta in modo molto eterogeneo da paziente a paziente, e ha un decorso imprevedibile. Al momento non esiste una cura definitiva, ma sono disponibili diverse terapie che se assunte precocemente nella storia di malattia sono in grado di rallentarne efficacemente il decorso.

Attività di ricerca

In questo contesto, il nostro gruppo di ricerca si pone diversi obiettivi:

1) identificare nuovi biomarcatori in grado di anticipare la diagnosi e predire il decorso della malattia e la risposta alla terapia, in modo da fornire al paziente un trattamento personalizzato ed efficace a uno stadio precoce. 

Il laboratorio di Neurobiologia Clinica effettua analisi di routine su liquido cefalorachidiano, sia dei pazienti dell’AOU San Luigi Gonzaga che di altri centri piemontesi, tra cui l’analisi citologica e biochimica e la valutazione della sintesi intratecale di immunoglobuline G (IgG). L’analisi del liquor è fondamentale per la diagnosi differenziale di SM con altre patologie neurologiche e per l’identificazione dei pazienti con una maggiore probabilità di sviluppare SM dopo il primo attacco clinico.

Nel corso degli anni il nostro laboratorio si è specializzato nella messa a punto e validazione di metodiche per il dosaggio di autoanticorpi coinvolti in patologie del SNC che ricadono in diagnosi differenziale con la SM. In particolare, abbiamo messo a punto e validato saggi per il dosaggio di anticorpi anti-Acquaporina 4 (AQP4), necessari per la diagnosi di Neuromielite Ottica (NMO) e patologie ad essa correlate (NMOsd), e abbiamo sviluppato una metodica per il dosaggio degli anticorpi anti-MOG (myelinoligodendrocyticglicoprotein), la cui presenza in pazienti affetti da NMOsd è associata a una prognosi migliore.

Il nostro laboratorio è inoltre attivo nella ricerca di biomarcatori di risposta al trattamento in pazienti che effettuano terapie farmacologiche specifiche per la SM, con lo scopo di monitorare la risposta biologica al farmaco ed individuare fattori in grado neutralizzarla. Tali biomarcatori consentono di identificare precocemente i pazienti che non rispondono al trattamento o che rischiano di sviluppare gravi reazioni avverse, così evitare effetti collaterali, optare precocemente per una terapia alternativa più efficace, ed evitare i costi associati ad una terapia inappropriata.

In particolare, eseguiamo analisi di biomarcatori di risposta alle seguenti terapie: interferone beta (valutazione attività biologica attraverso il dosaggio di MxAmRNA e dosaggio anticorpi leganti e neutralizzanti il farmaco), glatiramer acetato (valutazione attività biologica attraverso lo studio dell’induzione delle cellule T regolatorie), Natalizumab (dosaggio anticorpi neutralizzanti, valutazione del rischio di sviluppare la PML mediante la ricerca di anticorpi anti-JCV e l’analisi della l-selectina sui linfociti T CD4+) eRituximab (dosaggio di anticorpi neutralizzanti, valutazione dell’attività biologica mediante dosaggio del farmaco circolante ed espressione del CD19 sui linfociti B).

Negli ultimi anni, in campo neurologico, il dosaggio dei Neurofilamenti a catena leggera (NFL) si è dimostrato un parametro chiave per il monitoraggio dei pazienti. I NFL, proteine del citoscheletro dei neuroni, sono rilasciati in seguito a danno assonale nel liquido cefalorachidiano e, a bassissime concentrazioni, anche nel sangue. Recentemente, la nuova tecnologia Simoa(Single-molecule array) sviluppata da Quanterix, permette di misurare molecole a concentrazioni femtomolari (fg/mL), , raggiungendo cioè un incremento della sensibilità pari a 1000 volte rispetto ai tradizionali ELISA. L’ultra-sensibilità della tecnologia SIMOA ha reso così possibile la quantificazione dei NFL anche nel sangue: questo rende i NFL biomarcatori ideali, in quanto il loro dosaggio risulta possibile grazie a un semplice prelievo ematico. 

Nel 2019, il laboratorio di Neurobiologia clinica si è dotato dello strumento SR-X Ultra-Sensitive Biomarker Detection System (Quanterix), basato su questa tecnologia, aprendo nuove prospettive per il monitoraggio dei pazienti con SM in trattamento con i vari farmaci ad oggi disponibili.Inoltre l’ultrasensibilità della tecnologia Simoa la rende uno strumento che trova numerose applicazioni in molti ambiti sanitari, neurologico, cardiovascolare, infettivologico, oncologico e immunitario, aumentando la qualità e la quantità dei biomarcatori che possono essere studiati in diverse matrici biologiche quali siero, plasma, liquor, estratti cellulari. 

2) individuare meccanismi biologici e molecolari coinvolti nella patogenesi della SM che possano rappresentare l’obiettivodifuturi approcci terapeutici.

Nelle donne affette da SM si è osservato che la gravidanza ha un effetto benefico al pari dei più efficaci trattamenti farmacologici, per via dello stato di immunotolleranza che essa è in grado di indurre nel sistema immunitario materno. Parte dell’attività di ricerca del nostro laboratorio è quindi rivolta a chiarire i meccanismi ancora ignotialla base di questo fenomeno. In particolare, abbiamo identificato un set di geni anti-infiammatori la cui espressione, alterata nelle cellule immunitarie delle pazienti rispetto a donne sane prima della gravidanza, viene normalizzata durante la gestazione.
Stiamo ora indagando il ruolo di questi geni nella patogenesi della malattia e le cause della loro deregolazione, avvalendoci sia di modelli murini di SM che di tessuti ematici, tessuti placentari e tessuti cerebrali post-mortem derivanti da pazienti affetti da SM e da controlli sani.

La Banca Biologica del CRESM (BB-CRESM)

La disponibilità di campioni biologici raccolti e conservati secondo standard di qualità riveste oggi un ruolo cruciale nel campo della ricerca biomedica, sia di base sia traslazionale, volta alla comprensione dei meccanismi patogenetici, dei fattori prognostici/predittivi, o alla identificazione di biomarcatori diagnostici, prognostici e di risposta ai trattamenti.

In questo contesto il nostro gruppo di ricerca è impegnato da alcuni anni nella creazione di una Biobanca di ricerca, cioè una unità di servizio, che non ha scopo di lucro, finalizzata alla raccolta, conservazione e distribuzione di campioni biologici umani e dei dati personali ad essi associati (provenienti da pazienti affetti da patologie neurologiche e/o autoimmuni, in particolare Sclerosi Multipla, e da soggetti sani), secondo criteri di qualità, di organizzazione e destinazione, condivisi a livello nazionale e internazionale.

La BB-CRESM si è sviluppata dalla raccolta di campioni biologici del Laboratorio di Neurobiologia Clinica del CRESM nel 2013, ed è sostenuta dalla Fondazione Italiana Sclerosi Multipla (FISM).

Ogni campione biologico conservato nella Biobanca è associato ai dati del donatore: l’anamnesi clinica e familiare, l’eventuale patologia ed altri dati clinici, biologici ritenuti di rilievo per studi specifici. Tutti i dati ottenuti sono trattati in modo conforme alle normative in vigore, sia per quanto riguarda la sicurezza e la tutela dei dati personali (Nuovo Regolamento Europeo sulla Protezione dei Dati, GDPR 679/2016), sia riguardo i requisiti tecnici relativi alle modalità di conservazione (Linee Guida Internazionali).

I campioni e i dati associati possono essere trasmessi per lo sviluppo di studi di ricerca nell’ambito delle malattie neurologiche e delle malattie autoimmuni a Centri di Ricerca, Università, Enti o Società private. Tali studi hanno la finalità di identificare marcatori biologici, genetici e farmacologici di valore diagnostico, prognostico e di risposta ai trattamenti in pazienti affetti da malattie neurologiche e/o da malattie autoimmuni, e di predisporre in tale ambito farmaci e/o test diagnostici.

La Biobanca del CReSM fa parte di BBMRI, il Nodo nazionale della Infrastruttura di Ricerca Europea delle Biobanche e delle Risorse BioMolecolari (BBMRI-ERIC).

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