Fitoestrogeni: l’assunzione precoce di Genisteina causa alterazioni riproduttive e del metabolismo

Metabolites, 10 luglio 2021
Fitoestrogeni: l’assunzione precoce di Genisteina causa alterazioni riproduttive e del metabolismo

Data la grande diffusione del latte di soia, i nostri ricercatori del gruppo di Neuroendocrinologia, guidato dal prof. Giancarlo Panzica si sono chiesti quali possano essere gli effetti a lungo termine della Genisteina (GEN) assunta nel periodo neonatale, una fase critica per lo sviluppo dei circuiti neurali che sono sotto il controllo degli ormoni gonadici. Le risposte nello studio pubblicato su Metabolites.

Marilena Marraudino,¹ Giovanna Ponti,¹ Chantal Moussu,² Alice Farinetti,^1,3 Elisabetta Macchi,⁴ Paolo Accornero,⁴ Stefano Gotti,^1,3 Paloma Collado,⁵ Matthieu Keller,^2,† and Giancarlo Panzica^1,3,*†

Ogni giorno siamo a contatto con oggetti che possono contenere Interferenti Endocrini (IE), molecole in grado di alterare importanti assi fisiologici sensibili agli ormoni, come la riproduzione, causando disturbi della differenziazione sessuale, malformazioni dei genitali, alterazioni della fertilità e/o della pubertà, ma anche del controllo alimentare e del metabolismo.

Tuttavia, mentre la comunità scientifica si è spesso interrogata sulla pericolosità per la salute umana degli IE di natura sintetica - e anche l'Unione europea inizia a occuparsene a livello normativo - molto meno conosciuto (e indagato) è il fatto che anche alcune molecole di origine naturale come i fitoestrogeni - tra questi la Genisteina (GEN) - particolarmente abbondanti negli alimenti a base di soia, possano avere azioni analoghe agli IE sintetici.

La soia è sempre più presente sulle nostre tavole, non solo come cibi derivati (olio, tofu, salse), ma anche come sostituente proteico utilizzato ad esempio per i mangimi animali. Inoltre, a causa dell’intolleranza al lattosio - o per puro marketing commerciale - circa il 20% dei bambini in Europa e negli USA sono alimentati con latte di soia.

Data questa grande diffusione dell’uso della soia, e in particolare del latte di soia, i nostri ricercatori del gruppo di Neuroendocrinologia, guidato dal prof. Giancarlo Panzica (nella foto Marilena Marraudino e Stefano Gotti) si sono chiesti quali possano essere gli effetti a lungo termine della GEN assunta nel periodo neonatale, una fase critica per lo sviluppo dei circuiti neurali che sono sotto il controllo degli ormoni gonadici.

Una prima importante risposta arriva dai risultati dello studio pubblicato su Metabolites, frutto di una collaborazione internazionale con il dottor Matthieu Keller (INRA, Tours, Francia) e la prof. Paloma Collado (UNED, Madrid, Spagna). Lo studio evidenzia infatti che l’esposizione neonatale alla genisteina - in dosi comparabili a quelle presenti nel latte di soia - determina nei topi CD1 importanti alterazioni in età adulta.

Sistema Orexina. Le immagini mostrano la distribuzione delle cellule aOrexina nell'ipotalamo laterale (LH) dei topi CD1 adulti di entrambi i sessi. Negli animali di controllo, questo sistema è sessualmente dimorfico, con i maschi che presentano un numero significativamente più elevato di cellule rispetto alle femmine, il dimorfismo si perde completamente nei topi trattati con la Genisteina.

In studi precedenti (Neuroscience, marzo 2017) abbiamo dimostrato che un simile trattamento altera alcuni circuiti nervosi come ad esempio il sistema a vasopressina, il sistema a nNOS e il sistema a dopamina. 

Marilena Marraudino, una delle ricercatrici responsabili dello studio pubblicato su Metabolites, concentra da tempo i suoi studi sugli effetti della Genisteina, studi che proseguirà anche grazie al sostegno del Post-doctoral fellowship 2021 di Fondazione Umberto Veronesi.

Questo studio evidenzia invece gravi alterazioni della pubertà femminile (forte anticipo) e della fertilità (modificazioni istologiche dei tessuti gonadici maschili e femminili, e riduzione dei livelli fecali di testosterone maschile). La grande novità di questo lavoro è che ha fatto emergere la GEN come un IE metabolico, in grado di alterare non solo il peso corporeo delle sole femmine (agendo quindi come un obesogeno), ma anche importanti componenti periferici (come la leptina, la grelina, l’ormone tiroideo T3) e alcuni circuiti neuroendocrini ipotalamici (POMC, Kisspeptina, Orexina) che regolano lo stato alimentare e il metabolismo.

L'esposizione precoce di GEN determina effetti a lungo termine nei topi nell’organizzazione anatomica dei sistemi sesso-specifici. Topi di entrambi i sessi sono stati trattati dopo la nascita con GEN (50 mg/kg peso corporeo, paragonabile al livello di esposizione nei bambini alimentati con latte di soia). In età adulta, abbiamo osservato, nelle femmine trattate con GEN, un esordio puberale avanzato e un ciclo estrale alterato e, nei maschi, una diminuzione del peso dei testicoli e della concentrazione di testosterone fecale (riquadri verdi).
Inoltre, era presente un aumento del peso corporeo e alterate concentrazioni plasmatiche degli ormoni metabolici (leptina, grelina, triiodotironina T₃) limitate alle femmine adulte. L'esposizione a GEN ha alterato significativamente l'immunoreattività della kisspeptina e del POMC solo nelle femmine e l'immunoreattività dell'orexina in entrambi i sessi (riquadri blu).

Gli effetti riscontrati su questi circuiti nervosi potrebbero quindi essere alla base di alcuni problemi, in costante crescita, che si riscontrano in campo umano: la riduzione della fertilità e l’aumento dell’obesità infantile. Risulta quindi importante, per la sicurezza alimentare e la salute umana, continuare a studiare gli effetti dei fitoestrogeni e le ripercussioni che possono avere nell’organizzazione di molti circuiti nervosi regolati dagli ormoni: dopotutto siamo ciò che mangiamo.

Metabolites
Early Postnatal Genistein Administration Affects Mice Metabolism and Reproductionin a Sexually Dimorphic Way

Marilena Marraudino,¹ Giovanna Ponti,¹ Chantal Moussu,² Alice Farinetti,^1,3 Elisabetta Macchi,⁴ Paolo Accornero,⁴ Stefano Gotti,^1,3 Paloma Collado,⁵ Matthieu Keller,^2,† and Giancarlo Panzica^1,3,*†

¹ Neuroscience Institute Cavalieri Ottolenghi (NICO), Regione Gonzole 10, Orbassano, 10043 Torino, Italy
² UMR Physiologie de la Reproduction et des Comportements, Institut National de Recherche pour l’agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut Français du Cheval et de l’Equitation (IFCE), Université de Tours, 37380 Nouzilly, France
³ Laboratory of Neuroendocrinology, Department of Neuroscience Rita Levi Montalcini, University of Torino, Via Cherasco 15, 10125 Torino, Italy
⁴ Department of Veterinary Sciences, University of Torino, Largo Braccini 2, Grugliasco, 10095 Torino, Italy
⁵ Department of Psychobiology, Universidad Nacional de Educación a Distancia (UNED), C/Juan del Rosal 10, 28040 Madrid, Spain

 ^* Author to whom correspondence should be addressed.
^† Equally contributed and should be considered as joint senior authors.