Identificato un nuovo bersaglio per contrastare la SMA

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24/10/2018
SMA-Frontiers

Frontiers in Molecular Neuroscience, settembre 2018
IDENTIFICATO UN NUOVO BERSAGLIO PER CONTRASTARE LA SMA
L’inibizione della proteina JNK rallenta la progressione della malattia che colpisce i motoneuroni ed è la prima causa genetica di morte nell’infanzia. Lo studio, realizzato dal nostro gruppo di ricerca guidato da Alessandro Vercelli in collaborazione con l’Istituto Mario Negri di Milano, chiarisce uno dei meccanismi molecolari alla base della SMA, aprendo la strada allo sviluppo di nuove terapie.

Roberta Schellino1*, Marina Boido1,2*, Tiziana Borsello3,4, Alessandro Vercelli1,2

È considerata la più frequente causa genetica di morte nell’infanzia. L’atrofia muscolare spinale (SMA), grave patologia neurodegenerativa, è caratterizzata dalla perdita dei motoneuroni del midollo spinale (le cellule che innervano e fanno contrarre i muscoli scheletrici), causando progressiva debolezza, atrofia muscolare e complicazioni respiratorie. Ad oggi sono in fase di sperimentazione clinica alcuni farmaci (es. Nusinersen): benché presentino ancora alcuni limiti, si tratta di un primo tentativo per contrastare la progressione della malattia aumentando la produzione di SMN, la proteina carente nella SMA.

Tuttavia i meccanismi molecolari alla base di questa complessa patologia non sono ancora stati del tutto chiariti: in particolare, comprendere quale tipologia di morte cellulare colpisca i motoneuroni potrebbe permettere lo sviluppo di nuove terapie. Recenti studi hanno dimostrato che la via di segnalazione mediata dalla proteina JNK (che si attiva in condizioni di stress cellulare, innescando la cosiddetta morte per apoptosi, una sorta di “suicidio programmato” della cellula) sembra essere coinvolta nella patogenesi della SMA.

Nell’articolo pubblicato sulla rivista Frontiers in Molecular Neuroscience, le nostre ricercatrici Marina Boidoe Roberta Schellino, del gruppo "Sviluppo e patologia del cervello" guidato dal direttore del NICO, Prof. Alessandro Vercelli (afferenti al Dipartimento di Neuroscienze dell'Università di Torino e all’INN - Istituto Nazionale di Neuroscienze), hanno approfondito il ruolo di JNK nella malattia. In collaborazione con la Prof.ssa Tiziana Borsello dell’Istituto Mario Negri di Milano, hanno somministrato un inibitore sintetico dell’attività di JNK (chiamato D-JNKI1) in un modello sperimentale di SMA, valutatandone gli effetti.

«L’inibizione di JNK ha rallentato efficacemente la progressione della patologia: rispetto ai topi malati di controllo – spiegano le dr.sse Schellino e Boido - abbiamo infatti riscontrato un significativo aumento della sopravvivenza dei motoneuroni e un miglioramento dell’innervazione dei muscoli, risultati di conseguenza più trofici. Inoltre - continuano - a riconferma di queste positive osservazioni molecolari e istologiche, le performance motorie degli animali trattati con D-JNKI1 sono risultate migliori rispetto agli animali di controllo. Infine – aggiungono le autrici dello studio – abbiamo osservato anche una parziale, ma significativa, estensione della sopravvivenza dei topi SMA, in seguito alla somministrazione del peptide».

«Questo studio, realizzato grazie al contributo della Fondazione CRT e delle associazioni Girotondo Onlus e SMArathon Onlus (che da anni sostengo il lavoro di ricerca del NICO), suggerisce quindi come l’inibizione della via di segnale di JNK possa rappresentare una futura e valida strategia terapeutica per il rallentamento della neurodegenerazione e dell’atrofia muscolare nella SMA. La proteina JNK e le altre molecole ad essa connesse - conclude il prof. Alessandro Vercelli - risultano quindi un valido bersaglio per lo sviluppo di terapie farmacologiche mirate, eventualmente in combinazione con quelle attualmente in trial».

immagine articolo
La figura mostra come il trattamento con D-JNKI1 sia in grado di migliorare in modo significativo la sopravvivenza dei motoneuroni (Fig.A e B). Inoltre, anche la neuroinfiammazione (indicata come percentuale di astrogliosi) si riduce significativamente in seguito al trattamento (Fig. C e D).

 

Frontiers in Molecular Neuroscience, September 2018
Pharmacological c-Jun NH(2)-Terminal Kinase (JNK) Pathway Inhibition Reduces Severity of Spinal Muscular Atrophy Disease in Mice.

Roberta Schellino1*, Marina Boido1,2*, Tiziana Borsello3,4, Alessandro Vercelli1,2

*questi autori hanno ugualmente contribuito all’articolo
1 Department of Neuroscience Rita Levi Montalcini, Neuroscience Institute Cavalieri Ottolenghi (NICO), University of Turin, Turin, Italy
2 National Institute of Neuroscience (INN), Turin, Italy
3 Department of Pharmacological and Biomolecular Sciences, University of Milan, Milan, Italy
4 Department of Neuroscience, IRCCS-Mario Negri Institute for Pharmacological Research, Milan, Italy

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